過敏？安全覆蓋有問題？讀解mRNA疫苗的正確姿勢在這里

這是一個勝利。

mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2向“全球化使用”，又邁出一步。

沙特衛(wèi)生大臣陶菲克·拉比耶是當(dāng)天首批接種疫苗的沙特人之一。英國廣播公司(BBC)報(bào)道，當(dāng)?shù)貢r間12月24日，愛爾蘭共和國批準(zhǔn)使用mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2。第一批疫苗將于近日交付，月末啟動接種。同一天，塞爾維亞啟動大規(guī)模該款疫苗接種工作，該國首位接種者是總理布爾納比奇。據(jù)美國《國會山報(bào)》消息，沙特王儲穆罕默德·本·薩勒曼也已完成首劑接種。

此前一天，“路透社”援引美國疾病控制預(yù)防中心(CDC)統(tǒng)計(jì)，稱截至當(dāng)?shù)貢r間23日上午9時，1008025名美國人已接種第一劑mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2。當(dāng)天，美國國防部發(fā)布聲明，證實(shí)聯(lián)邦政府增加采購1億劑該款疫苗。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長阿扎認(rèn)為，達(dá)成增購協(xié)議將為美國人注入更多信心。

在中國，《第一財(cái)經(jīng)》報(bào)道，由上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))推動，mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2在江蘇泰州和漣水的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，于12月19日提前完成全部960位受試者入組，目前未收到任何嚴(yán)重不良事件報(bào)告。

“沒什么好擔(dān)心的。”12月21日，美國當(dāng)選總統(tǒng)拜登公開接種該款疫苗后說，許多政府官員已接種疫苗，希望向美國民眾證明疫苗的安全性及有效性。

12月21日，美國當(dāng)選總統(tǒng)拜登公開接種mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2。/AP

“令人贊嘆”的Ⅲ期結(jié)果

截至目前，僅少數(shù)新冠疫苗發(fā)布Ⅲ期臨床試驗(yàn)有效性和安全性結(jié)果。mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2是其中之一。

12月10日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)布其Ⅲ期臨床試驗(yàn)最終數(shù)據(jù)，稱兩劑疫苗接種方案的有效性達(dá)95%，遠(yuǎn)超F(xiàn)DA設(shè)置的最低50%門檻。

該Ⅲ期臨床試驗(yàn)始于2020年7月底，共入組43448名健康人，按1:1隨機(jī)分配至接種BNT162b2疫苗組或安慰劑組。最終，有21720名參與者接種mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2，21728人接種安慰劑。兩組均接受間隔21天的兩次注射。主要終點(diǎn)為安全性和在第2劑疫苗或安慰劑接種后至少1周發(fā)生有癥狀新冠肺炎。

“結(jié)果令人贊嘆。”NEJM評論道。

首先來看看疫苗的保護(hù)效力。在確定沒有感染新冠證據(jù)(血清及核酸檢測結(jié)果)的人群中，共發(fā)生170例感染事件。其中疫苗組僅8例，安慰劑組有162例，由此計(jì)算得出BNT162b2的保護(hù)率為95.0%。兩組重癥患者分別為1例和9例，說明接種疫苗能夠有效預(yù)防新冠肺炎癥狀的加重。

其次，亞組分析顯示，不論年齡、性別、種族、族裔、肥胖共存狀況(≥30 kg/m2)，BNT162b2都有良好、一致的保護(hù)效力。

以肥胖亞組為例。7月《大腦、行為和免疫》雜志發(fā)文稱，超重者患新冠肺炎的可能性約是正常體重患者的兩倍。而就mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2的Ⅲ期數(shù)據(jù)看，不論肥胖與否，接種該疫苗的有效率分別為95.4%和94.8%，與總?cè)巳河行?5%相當(dāng)。

近日，有自媒體稱，BNT162b2對亞裔人群的有效率為74.4%，擔(dān)心保護(hù)不夠。隨即有分析指出，這或與整體樣本量有關(guān)。

根據(jù)美國FDA官網(wǎng)信息，研究參試者中亞裔(包括印度裔)占4.4%。疫苗組有796人，1人感染;安慰劑組有808人，4人感染。由此得出亞裔74.4%有效率，95%置信區(qū)間(95% CI)為(-158.7, 99.5)。

“澎湃新聞”稱，這可以理解為，真實(shí)的有效率約在-158.7%-99.5%之間浮動。如此巨大的差值，說明感染人數(shù)有極小變化，都會造成疫苗有效率顯著升降。舉例來說，若疫苗組的感染人數(shù)由1增至2，疫苗有效率就會降至49.2%，這便是由于整體樣本量過小而造成的。

今年4月，世界衛(wèi)生組織同意，新冠疫苗能為暴露在高風(fēng)險(xiǎn)中的人群提供6個月內(nèi)50%的保護(hù)效率，即可加速上市批準(zhǔn)。美國的有效性門檻定在50%。作為對照的是，普通流感疫苗的有效性約70%。對比可知，mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2的有效性遠(yuǎn)超預(yù)期。

此外，“很少有人被排除在試驗(yàn)之外，結(jié)果具有充分代表性。”美國《商業(yè)內(nèi)幕》刊文稱，mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2排除16歲以下人群、哺乳期婦女和孕婦，以及對藥物有嚴(yán)重過敏反應(yīng)的人。主動納入免疫功能低下、糖尿病、高血壓、肥胖合并癥、肝病、慢性肺炎和心臟病等疾病患者。結(jié)果顯示：不同合并癥受試者接種疫苗的療效與總體觀察到的疫苗療效基本一致。“總體上該試驗(yàn)結(jié)果令人印象深刻，足以支持我們?nèi)魏慰上氲降姆治?。這是一個勝利。”NEJM評論稱。

如何理解不良反應(yīng)?

“隨著大規(guī)模接種，有件事或讓民眾猶豫。”《財(cái)富》所言“有件事”，是截至12月19日上午，美國有6名接種mRNA新冠核酸疫苗者出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)(Severe allergic reaction，也叫Anaphylaxis)。

“知識分子”發(fā)文指出，疫苗初次接種后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，一般和疫苗里的病原體成分無關(guān)，而是由疫苗里其他成分，包括培養(yǎng)基殘留物、穩(wěn)定劑、防腐劑等導(dǎo)致的。這些物質(zhì)幾乎在每一種疫苗中都存在。

從理論上來說，所有疫苗都可能會導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)。2016年發(fā)表的一項(xiàng)研究稱，作者分析2009年-2011年間2500多萬疫苗接種數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)33個接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例。幾乎所有的常見疫苗接種都出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，頻率最高的是狂犬病疫苗，每百萬接種里達(dá)55.4例。截至12月19日的美國接種情況顯示，mRNA新冠核酸疫苗的嚴(yán)重過敏反應(yīng)頻率為每百萬接種22例。這沒有超過此前單個疫苗的最高值。

路透社報(bào)道，美國正在調(diào)查相關(guān)過敏案例?！敦?cái)富》指出，這個消息或讓人感到不舒服，但不該為此拒絕接種。一方面，對大多數(shù)沒有過敏史的人來說，接種mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2造成傷害的幾率很小。NEJM發(fā)布的研究結(jié)果和美國CDC得出的結(jié)論，已證實(shí)這一點(diǎn)。

NEJM顯示，接種BNT162b2后，常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)(84.1%)、頭痛(55.1%)、肌肉疼痛(38.3%)、發(fā)冷(31.9%)、關(guān)節(jié)痛(23.6%)和發(fā)燒(14.2%)。在注射部位反應(yīng)中，51.1%的參試者稱，注射部位出現(xiàn)輕微疼痛;30%出現(xiàn)中度疼痛;出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛或更甚者，僅為1%。其他不良反應(yīng)如泛紅和腫脹，更少見，而總體不良反應(yīng)事件都屬短暫的，出現(xiàn)后的幾天內(nèi)就會好轉(zhuǎn)。

另一方面，“有關(guān)安全性的懷疑論，是可以理解的。但接種疫苗總比感染新冠病毒強(qiáng)，后者危險(xiǎn)得多。”《財(cái)富》稱，美國當(dāng)前新冠肺炎感染數(shù)近1900萬。相關(guān)死亡人數(shù)超32萬。這是2010年至今，美國CDC每年流感相關(guān)死亡人數(shù)預(yù)估范圍上限的5倍有余。

目前，關(guān)于mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2研究，仍在繼續(xù)。比如，研發(fā)企業(yè)德國生物技術(shù)公司拜恩泰科(BioNTech)預(yù)計(jì)，將于2021年1月底或2月底，獲得與無癥狀感染、病毒脫落或傳染性有關(guān)的數(shù)據(jù)。未來還將報(bào)告該疫苗對12-15歲青少年的安全性和免疫應(yīng)答數(shù)據(jù)，評估對孕婦、12歲以下兒童以及特殊風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)防作用。

復(fù)星醫(yī)藥透露，一旦獲得中國大陸市場上市批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于2021年向中國大陸市場供應(yīng)至少1億劑mRNA新冠核酸疫苗BNT162b2，以應(yīng)對新冠肺炎疫情。

資料來源：

1.Nearly 9.5 million doses of COVID-19 vaccines distributed, 1 million administered - U.S. CDC. Reuters

2.Covid-19: Irish government authorises Pfizer-BioNTech vaccine. BBC

3.商周：mRNA新冠疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)， 意味著什么?. 知識分子

4.新冠疫苗引發(fā)過敏疑慮，接種還是不接種?. 財(cái)富

5.Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine [J]. New England Journal of Medicine, 2020.

6.NEJM重磅：有效率高達(dá)95%!輝瑞/BioNTech新冠mRNA疫苗III期試驗(yàn)完整數(shù)據(jù)發(fā)表，即將獲FDA緊急應(yīng)用授權(quán). 奇點(diǎn)網(wǎng)

7.復(fù)星醫(yī)藥：新冠疫苗國內(nèi)二期臨床完成入組，未收到嚴(yán)重不良報(bào)告. 第一財(cái)經(jīng)

8.德國生物技術(shù)公司BioNTech：預(yù)計(jì)將在明年1月底或2月底獲得疫苗是否能預(yù)防無癥狀新冠感染的數(shù)據(jù). 匯通財(cái)經(jīng)