特稿 | 國藥新冠疫苗研發(fā)背后的故事

閱讀提要：

2020年3月23日，第一波志愿者就開始接種了，楊曉明董事長就是第一批接種疫苗志愿者的4個人之一。為了驗證疫苗有效性，楊曉明從注射疫苗起，就定期進(jìn)行采血抗體檢測。接種前1天采血1管、接種后第3天、第7天、第14天采血5管……至今，他已采血60管，約300毫升。采血的目的就是為了看看身體是否有抗體，以此來判斷新冠疫苗是否具有保護(hù)力。

中國生物的新冠滅活疫苗從項目立項到上市僅用了335天，但標(biāo)準(zhǔn)不降低，流程不減少。在高等級生物安全實驗室的科研人員，每天要穿非常厚的防護(hù)服，穿脫一次很費時間，為了節(jié)約時間，科研人員盡量少吃東西，少喝水，甚至后來還穿著紙尿褲，每天在實驗室里面一干就是19個小時。

中國新冠疫苗為什么行?楊曉明認(rèn)為主要有三個因素:舉國之力;多年的滅活疫苗科研攻關(guān)經(jīng)驗以及技術(shù)積累;研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)驗豐富以及研究員夜以繼日的付出。中國生物新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床研究創(chuàng)造了多項全球第一：已接種6萬人，入組接種人數(shù)全球第一;志愿者涵蓋125個國籍，覆蓋人群及其所屬國別量全球第一。

從臨床觀察的設(shè)計來說，所有年齡段都進(jìn)行了觀察，都做了人群臨床試驗數(shù)據(jù)。3至17歲屬于青少年組，18至59歲是青壯年組，60歲以上是一組。之所以目前限制在18到59歲這個年齡段，是因為青壯年組入組最早，數(shù)據(jù)最完整，是首先推薦接種的人群。3至17歲年齡段正在申報，2021年3月份之前預(yù)計可以擴(kuò)大到這個年齡段。

在海外臨床試驗期間，中國生物黨委書記朱京津在參加完一次外事活動后回到酒店，外方人員不經(jīng)意地告訴他，剛剛會見的是新冠感染者。而當(dāng)時朱京津與其會談時的距離不足2米。朱京津先是心里一驚，然后釋然：“問題不大，咱們不都打疫苗了嗎，我對咱們的疫苗有信心!”結(jié)果也正如朱京津所言，同行所有中方人員無一感染。

國藥集團(tuán)中國生物研制的新冠疫苗。中國生物供圖“中國第一支新冠疫苗是全球新冠疫苗中的優(yōu)等生，一個疫苗是否成功包含有效性、安全性、可及性、可負(fù)擔(dān)性，而我的自信來自于我們這四個因素全部滿足。”2021年1月20日，作為科技部“863”計劃疫苗項目首席科學(xué)家、國藥集團(tuán)中國生物董事長楊曉明在接受人民日報健康客戶端、健康時報采訪時表示。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委數(shù)據(jù)，截至2021年1月20日，全國新冠疫苗已接種超1500萬人。

親身試驗：董事長第一批率先接種

2020年3月23日，作為中國新冠疫苗研發(fā)者之一，楊曉明擼起了袖子在自己的胳膊上扎下了一針，成為了最早的接種者之一。

“疫苗是否安全有效，要靠數(shù)據(jù)說話。”這是楊曉明一直堅持的觀點。

自2020年1月19日以來，國藥集團(tuán)中國生物成立科研攻關(guān)領(lǐng)導(dǎo)小組，安排數(shù)億研發(fā)資金，布局三個研究所，在全病毒滅活疫苗和基因重組蛋白疫苗等多條技術(shù)路線上并跑開發(fā)新冠疫苗，滅活疫苗由中國生物兩個科研攻關(guān)團(tuán)隊同時推進(jìn)。2020年2月1日，國藥集團(tuán)中國生物作為牽頭單位，獲得了科技部國家重點研發(fā)計劃“公共安全風(fēng)險防控與應(yīng)急技術(shù)裝備”重點專項的緊急立項。

疫苗的驗證時間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于研發(fā)時間。2020年3月23日，第一波志愿者就開始接種了。“我們就是要檢測疫苗是否安全!” 楊曉明董事長回憶說，“當(dāng)時，第一批接種疫苗的志愿者有4個人，我是其中之一。”后來他們被稱為“新冠疫苗四君子”。

楊曉明解釋，新冠滅活疫苗是通過化學(xué)或物理的方式將病毒“殺死”。雖然只是一個“死”病毒，但仍具有免疫原性，我們的免疫系統(tǒng)還認(rèn)得它，能夠激活人體的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)抗體。

為了驗證疫苗有效性，楊曉明從注射疫苗起，就定期進(jìn)行采血抗體檢測。接種前1天采血1管、接種后第3天、第7天、第14天采血5管……至今，他已采血60管，約300毫升。楊曉明說，“采血的目的就是為了看看身體是否有抗體，以此來判斷新冠疫苗是否具有保護(hù)力。”也正是親身體驗的結(jié)果，讓楊曉明董事長更加有信心：中國新冠疫苗，能成!

第二波有38人，第三波138人……2020年4月12日，中國生物獲得新冠病毒滅活疫苗的臨床試驗批件，同時啟動Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，結(jié)果顯示該疫苗安全性好、無一例嚴(yán)重不良反應(yīng)，后續(xù)在國外開展的Ⅲ期臨床試驗也顯示良好結(jié)果，且進(jìn)展好于預(yù)期。

2020年12月23日，在中國國藥集團(tuán)向國家藥監(jiān)局提交新冠疫苗上市申請1個月后，國家藥品監(jiān)督管理局藥審中心宣布其上市申請獲得受理。

2020年12月30日，國藥集團(tuán)中國生物北京生物制品研究所公布了新冠病毒滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗期中分析數(shù)據(jù)：疫苗針對由新冠病毒感染引起的疾病(COVID-19)的保護(hù)效力為79.34%，中和抗體陽轉(zhuǎn)率達(dá)99.52%。

“這些數(shù)據(jù)的意思是，接種疫苗后100%產(chǎn)生抗體。100個接種疫苗的人里79個不會感染病毒，即使感染病毒也是輕癥，不會轉(zhuǎn)重癥。遠(yuǎn)超世界衛(wèi)生組織要求的50%標(biāo)準(zhǔn)線。”楊曉明說。

針對新冠疫苗的有效性指標(biāo)，世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，達(dá)到50%以上就可以批準(zhǔn)上市使用，可以在人群中形成有效的免疫屏障，阻斷傳染病的傳播。

該疫苗的臨床試驗數(shù)據(jù)結(jié)果達(dá)到了世界衛(wèi)生組織相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及國家藥監(jiān)局印發(fā)的《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評價指導(dǎo)原則(試行)》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

也正因此，2020年12月30日，國藥集團(tuán)中國生物研發(fā)的型冠狀病毒滅活疫苗(Vero細(xì)胞)獲批附加條件上市。

中國生物的新冠滅活疫苗從項目立項到上市僅用了335天。“但一定要標(biāo)準(zhǔn)不降低、流程不減少。”楊曉明說。

“新冠疫苗的研發(fā)不僅是個技術(shù)活，也是個體力活。在高等級生物安全實驗室的科研人員，每天要穿非常厚的防護(hù)服，穿脫一次很費時間。為了節(jié)約時間，科研人員盡量少吃東西，少喝水，甚至后來還穿著紙尿褲，每天在實驗室里面一干就是19個小時，凌晨三四點鐘才能脫下防護(hù)服，回到休息區(qū)。”楊曉明說。

從項目立項到上市的335個日日夜夜里，他們都在與病毒“搶”時間。

疫苗研發(fā)速度快有三個主要因素

“最開始做的時候，我們也擔(dān)心過疫苗研發(fā)不出來。”回憶起新冠疫苗的研發(fā)過程，楊曉明董事長百感交集?；仡^看為何中國生物能夠跑出新冠疫苗研發(fā)的中國速度，楊曉明認(rèn)為主要有三個因素。

第一個因素，楊曉明總結(jié)為“舉國之力”。2020年2月1日，國藥中國生物獲得了科技部“2019-nCoV滅活疫苗”項目的緊急立項。2月14日，科研攻關(guān)團(tuán)隊獲得了純化抗原。2月16日起，開始動物有效性實驗。2月25日，開始進(jìn)行保護(hù)性研究。2月28日，開始臨床注冊生產(chǎn)疫苗。3月18日，按照要求完成了三批疫苗的生產(chǎn)……

高效的研發(fā)背后，是由“串聯(lián)”改“并聯(lián)”的應(yīng)急審批機制。“國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班由衛(wèi)健委、科技部等10多個部門組成。”楊曉明介紹，“我們疫苗研發(fā)所需的所有要素，都可以通過專班進(jìn)行24小時的協(xié)調(diào)和運轉(zhuǎn)，疫苗研發(fā)遇到任何環(huán)節(jié)問題，隨時給專班打電話匯報，隨時解決，這是以前疫苗研發(fā)所沒有的。”

楊曉明解釋，過去的動物試驗是串聯(lián)式，小鼠試驗做完后做大鼠試驗，然后再做豚鼠試驗，此后還有兔子、猴子等七種動物試驗，每做完一組動物試驗，都要等到數(shù)據(jù)結(jié)果出來并達(dá)標(biāo)后，才能夠進(jìn)入下一步。而且每種要分好幾組，接種不同劑量的疫苗，來尋找最佳劑量。而此次是“并聯(lián)”式試驗，即七種動物同時做，用做一種動物試驗的時間，同時做完七種。如此一來，雖然對于工作人員來說勞動量無疑增加了七倍，但是動物試驗的時間也縮短了七倍，大大提高了疫苗的研發(fā)效率。

第二個因素，楊曉明認(rèn)為是：“多年的滅活疫苗科研攻關(guān)經(jīng)驗以及技術(shù)積累的結(jié)果。”國藥集團(tuán)中國生物始于1919年，前身為中央防疫處，其歷史沿革就代表了中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)百年發(fā)展歷史。它是中國最早生產(chǎn)牛痘、霍亂、流腦、百白破疫苗的企業(yè)。人用疫苗年產(chǎn)50種，年產(chǎn)量超7億劑次，居全球第六位。在我國，提供超過80%的國家免疫規(guī)劃疫苗。

“在滅活疫苗方面，我們企業(yè)科研攻關(guān)突破了許多瓶頸，比如生物反應(yīng)器工藝等。整體滅活疫苗生產(chǎn)工藝不斷迭代更新，到現(xiàn)在可以說滅活疫苗在產(chǎn)業(yè)化方面，基本沒有技術(shù)瓶頸。”楊曉明認(rèn)為，成熟的滅活疫苗技術(shù)路線是新冠滅活疫苗大規(guī)?？焖偕a(chǎn)的重要原因。

第三個因素，是研發(fā)團(tuán)隊經(jīng)驗豐富以及研究員夜以繼日的付出。楊曉明介紹，中國生物新冠疫苗研發(fā)有兩個團(tuán)隊：武漢生物制品研究所和北京生物制品研究所。兩個團(tuán)隊啟動了“背靠背”的科技攻關(guān)競賽，這個新的機制最大限度激發(fā)了科研人員的競爭動力，也是疫苗研發(fā)的“雙保險”。

國藥集團(tuán)中國生物新冠疫苗研發(fā)人員。中國生物供圖研發(fā)團(tuán)隊帶頭人楊曉明也有豐富的疫苗研發(fā)經(jīng)驗。從事生物制品研究35年，他參與過百日咳菌體疫苗、流腦疫苗等疫苗的生產(chǎn)管理工作，還主持完成了國家863重大攻關(guān)項目“人SARS免疫球蛋白的研制”項目，主持“SARS滅活疫苗研究”等課題。

根據(jù)國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上的數(shù)據(jù)，中國第一支新冠疫苗，也成為全球首個獲得國際臨床Ⅲ期試驗批件的新冠疫苗，涵蓋了10個國家和地區(qū)的6萬人群，并已在中國、阿聯(lián)酋、巴林正式上市。在阿聯(lián)酋等國家III期試驗有效率達(dá)86%，14天2針抗體陽轉(zhuǎn)率100%，重癥患者保護(hù)率達(dá)100%，保證6個月有效期。

中國生物新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床研究創(chuàng)造了多項“全球第一”：已接種6萬人，入組接種人數(shù)全球第一;志愿者涵蓋125個國籍，覆蓋人群及其所屬國別量全球第一。

附條件上市，并非疫苗不安全

還有些公眾感到困惑，為何新冠疫苗是附條件上市?楊曉明介紹，“附條件上市，并不是說疫苗安全性和有效性沒有得到認(rèn)可，而是針對生產(chǎn)企業(yè)和研究人員留的‘家庭作業(yè)’需要完成。”

按照我國附條件上市工作方案和世界衛(wèi)生組織相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，目前觀察到的保護(hù)性數(shù)據(jù)結(jié)果達(dá)到預(yù)定目標(biāo)，符合附條件上市要求。新冠疫苗作為一種創(chuàng)新型疫苗，免疫的持久性和保護(hù)效果還需要更長時間持續(xù)觀察。隨著Ⅲ期臨床的繼續(xù)推進(jìn)，疫苗有效性還將持續(xù)觀察，獲得長期保護(hù)率數(shù)據(jù)。

“根據(jù)要求III期臨床研究，需要對6萬接種者進(jìn)行長達(dá)1年的觀察，因此，III期臨床研究還未完成，大量持久性、有效性數(shù)據(jù)還在一步步完善，而這些并不針對疫苗本身，而是需要給疫苗生產(chǎn)企業(yè)以及研究人員去不斷收集研究數(shù)據(jù)”。楊曉明說。

目前，中國、阿聯(lián)酋、巴林等地的研究還在持續(xù)進(jìn)行，還將繼續(xù)觀察監(jiān)測抗體的持久性。“因為我是第一個接種者，所以至今9個月以來一直在觀察自己全身的反應(yīng)。”楊曉明告訴記者，“應(yīng)該說自接種疫苗以來，沒有任何異常反應(yīng)，工作、睡覺都正常。”

“一旦抗體結(jié)果水平低于保護(hù)線，就需要重新接種疫苗。而像我一樣，很多接種志愿者都要進(jìn)行抗體采血檢測，來驗證疫苗有效期，抗體是否屬于高水平保護(hù)狀態(tài)。從接種疫苗到現(xiàn)在，已經(jīng)9個多月，抗體依然保持較高水平，”楊曉明介紹。

“病毒不斷變異，疫苗研發(fā)在前，對于后來出現(xiàn)病毒變異株是否有效也是研究課題之一。如美國、英國、俄羅斯出現(xiàn)病毒突變株，北京新發(fā)地、黑龍江、新疆疫情中的病毒等，截止目前我們的研究數(shù)據(jù)顯示，新冠滅活疫苗有效覆蓋了目前出現(xiàn)的所有新冠病毒變異情況”。

此外，楊曉明介紹，從臨床觀察的設(shè)計來說，所有年齡段都進(jìn)行了觀察，都做了人群的臨床試驗數(shù)據(jù)。3至17歲屬于青少年組，18至59歲是青壯年組，60歲以上是一組。其實全部年齡段都能夠接種，之所以目前限制在18到59歲這個年齡段，是因為青壯年組入組最早，數(shù)據(jù)最完整，是首先推薦接種的人群。3至17歲年齡段正在申報，2021年3月份之前預(yù)計可以擴(kuò)大到這個年齡段。

不過，以上數(shù)據(jù)還需要進(jìn)一步更大規(guī)模的數(shù)據(jù)驗證，用楊曉明的話來說：疫苗驗證時間比研發(fā)時間要長。

“我們對中國疫苗有信心!”

“都接種了國藥的疫苗了吧?要對我們的疫苗有信心!”楊曉明笑著對記者說。

在海外臨床試驗期間，作為團(tuán)長的中國生物黨委書記朱京津曾帶領(lǐng)核心人員出席了一系列活動。一次，朱京津在參加完一次外事會見后回到酒店，外方人員不經(jīng)意地告訴他，剛剛會見的是新冠感染者，還特意解釋說是輕癥。而當(dāng)時，朱京津與其會談時的距離不足2米。

聽聞此言，朱京津先是心里一驚，然后釋然地說：“問題不大，咱們不都打疫苗了嗎，我對咱們的疫苗有信心!”結(jié)果也正如朱京津所言，同行所有中方人員并未出現(xiàn)新冠感染的情況。

“疫苗是終結(jié)疫情的殺手锏。”楊曉明說，接種疫苗的目的是阻斷病毒傳播，疫苗除了保護(hù)接種的人外，最終形成免疫屏障，即使不接種的人感染了，也能有效阻斷病毒在人群中傳播。

根據(jù)國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制新聞發(fā)布會上公布的數(shù)據(jù)，2020年7月份以來，在自愿、知情、同意的前提下，對高風(fēng)險暴露人群累計完成300多萬劑的新冠疫苗緊急接種工作。截至12月下旬，7.2萬人赴境外高風(fēng)險地區(qū)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重感染的病例報告。

為保障疫苗生產(chǎn)、運輸、注射到人體的全過程安全，楊曉明介紹，“每一支疫苗都有一個碼，像身份證一樣，疫苗的制造過程、疫苗打給誰都能查出來。”

據(jù)以往疫苗預(yù)防接種的效果觀察，結(jié)合新冠疫苗臨床試驗顯示保護(hù)率，理論上需要70%~85%左右的人群接種疫苗，才可能建立穩(wěn)固的群體免疫屏障。以此來算，中國要接種的人數(shù)范圍在9億至12億人。這就考驗生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能及運輸能力。我國新冠疫苗冷藏條件是2℃~8℃，符合大部分國家和地區(qū)冷鏈運輸?shù)臈l件。

國藥集團(tuán)中國生物分別在北京和武漢建成新冠滅活疫苗高等級生物安全生產(chǎn)車間，經(jīng)國家有關(guān)部門檢查和認(rèn)證后已投入規(guī)模化生產(chǎn)，其中北京生產(chǎn)基地設(shè)計2020年產(chǎn)能為1.2億劑，擴(kuò)建后，預(yù)計2021年產(chǎn)能有望達(dá)10億劑。

國藥集團(tuán)中國生物新冠疫苗生產(chǎn)車間。中國生物供圖良好運輸能力與產(chǎn)能提高了新冠疫苗可及性，而全民免費接種疫苗實現(xiàn)疫苗的可負(fù)擔(dān)性。中國企業(yè)與中國政府的努力，讓全民“應(yīng)接盡接”不只是一句口號。

在楊曉明看來，“人類與細(xì)菌、病毒等微生物是共存，互相有斗爭，互相有依賴。新冠病毒對人體的攻擊，我們并非束手無策?？萍嫉倪M(jìn)步讓我們?nèi)祟惷鎸Σ《緯r可以主動作為，終有一天，我們能夠通過疫苗干預(yù)等方式，讓人類社會化險為夷”。

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1、疫苗有效率是多少?

2020年12月31日，國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制發(fā)布，國藥集團(tuán)中國生物的新冠病毒滅活疫苗已獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)附條件上市，有效率達(dá)79.34%。

2、疫苗效果能持續(xù)多長時間?

國藥集團(tuán)中國生物在國內(nèi)I/Ⅱ期臨床研究和海外Ⅲ期臨床研究中都進(jìn)行了抗體的持久性觀察，根據(jù)新冠滅活疫苗I/Ⅱ期臨床研究，6個月以上觀察數(shù)據(jù)顯示，抗體仍維持在較高水平上。最早注射疫苗的志愿者已經(jīng)9個多月，抗體依然保持較高水平。后續(xù)仍待進(jìn)一步的研究和數(shù)據(jù)支持。

3、哪些人群可以接種新冠疫苗?

新冠病毒疫苗的推薦免疫程序為2針，兩針間隔3~4周，接種部位為上臂三角肌。年齡在18歲以上、無慢性病人群可以接種。

孕婦、哺乳期婦女，正處在發(fā)熱、感染等疾病急性期、患免疫缺陷或免疫紊亂的人群，以及患有嚴(yán)重的肝腎疾病、藥物不可控制的高血壓、糖尿病并發(fā)癥、惡性腫瘤的人群，不適合接種。

4、接種后可能會存在哪些不良反應(yīng)?

臨床研究結(jié)果顯示，新冠疫苗與其他任何滅活疫苗類似，一般反應(yīng)主要表現(xiàn)為接種部位局部紅腫、疼痛等，少數(shù)人因個體差異可能會出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、惡心、頭痛、肌肉酸痛等，一般不需處理可自行恢復(fù)。嚴(yán)重異常反應(yīng)通常是指接種后發(fā)生危及生命、或造成傷殘、失能等情形，需要采取現(xiàn)場急救和住院治療等措施。

根據(jù)目前掌握的我國新冠滅活疫苗臨床試驗結(jié)果數(shù)據(jù)，沒有此類嚴(yán)重異常反應(yīng)情況發(fā)生。

5、打了新冠疫苗后是否還需要戴口罩?

接種疫苗后，絕大部分人可以獲得免疫力;另一方面，通過接種疫苗會在人群中建立起免疫屏障，可以阻斷新冠病毒持續(xù)傳播，避免新冠肺炎大流行。但是，在人群免疫屏障沒有建立起來之前，即使部分人群接種了疫苗，大家的防控意識和防控措施也不能放松。因此，接種疫苗后還是應(yīng)該繼續(xù)佩戴口罩。