你是一喝酒就臉紅嗎？多項(xiàng)研究：喝酒臉紅者更易衰老、出現(xiàn)大腦中Aβ病理加重、炎癥因子分泌減少等問(wèn)題，增加阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

在酒桌上，總能看到這樣的畫面：有人千杯不醉，談笑風(fēng)生;而有人一沾酒，臉就紅得像煮熟的蝦，多喝幾杯甚至?xí)印凹t遍全身”。

這種“喝酒就臉紅”的現(xiàn)象，在東亞人群中尤為普遍!你知道嗎?大約每三位東亞人中，就有一位在飲酒后會(huì)出現(xiàn)這種標(biāo)志性的“亞洲紅”。這絕非酒量深淺那么簡(jiǎn)單，其根源在于我們體內(nèi)的基因——一種名為ALDH2基因的特定位點(diǎn)突變(ALDH2*2)。這種突變導(dǎo)致關(guān)鍵的乙醛代謝酶(ALDH2)活性大幅降低。

問(wèn)題來(lái)了：乙醛是酒精代謝過(guò)程中產(chǎn)生的有毒副產(chǎn)品。當(dāng)解酒“主力軍”ALDH2罷工或怠工，乙醛便無(wú)法被有效分解清除。于是，臉紅就成了乙醛在體內(nèi)大量堆積的最直觀信號(hào)。這意味著，喝酒臉紅的人，不僅酒量可能更小，每一次飲酒，身體都在承受著更猛烈的毒性沖擊!

關(guān)于這一點(diǎn)，在我們往期的推送中曾解讀過(guò)相關(guān)研究：乙醛堆積的危害遠(yuǎn)不止于臉紅心跳。它會(huì)加速與人體內(nèi)的DNA和蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，形成有害的DPCs(DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物)，干擾細(xì)胞的正常增殖與功能，加速身體衰老的進(jìn)程!

然而，更令人擔(dān)憂的新發(fā)現(xiàn)是：這種“解酒基因”的缺陷，可能正悄然威脅著我們的大腦健康!去年，一項(xiàng)發(fā)表在Nature Communications的研究顯示：攜帶ALDH2 rs671基因變異(基因型為AA或AG)的喝酒臉紅人群，其大腦中出現(xiàn)阿爾茨海默病(AD)關(guān)鍵病理標(biāo)志——Aβ斑塊的數(shù)量顯著增多，且毒性更強(qiáng)的Aβ42肽比例也更高。接下來(lái)，讓我們來(lái)細(xì)細(xì)道來(lái)~

本研究的實(shí)驗(yàn)對(duì)象是 469 例來(lái)自東亞地區(qū)最大腦庫(kù)——中國(guó)國(guó)家人類腦庫(kù)(National Human Brain Bank for Development and Function)的尸檢大腦樣本。這些樣本涵蓋了不同ALDH2基因型(GG、GA 和 AA)的個(gè)體，為研究提供了豐富的材料。

研究人員對(duì)樣本進(jìn)行了詳細(xì)的病理學(xué)分析，包括Aβ斑塊沉積、Aβ40和 Aβ42水平等指標(biāo)的檢測(cè)，并結(jié)合基因測(cè)序技術(shù)確定了參與者的ALDH2 rs671基因型。

此外，研究還利用了Aldh2基因敲除小鼠和APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型，來(lái)模擬人類 AD 的病理特征，驗(yàn)證ALDH2活性對(duì)Aβ病理的影響。并且，通過(guò)給予小鼠 ALDH2抑制劑(如 daidzin，150 mg/kg/天，持續(xù)2個(gè)月)處理，研究者觀察了其對(duì) Aβ40/42 比例及病理變化的影響，從而揭示了ALDH2活性與Aβ生成之間的聯(lián)系。

導(dǎo)致喝酒臉紅的基因與阿爾茨海默癥的聯(lián)系

研究發(fā)現(xiàn)，攜帶ALDH2 rs671基因變異(正是導(dǎo)致許多人一喝酒就臉紅的元兇)的個(gè)體，其大腦中AD的標(biāo)志物Aβ斑塊的沉積顯著增多。更關(guān)鍵的是，這些個(gè)體大腦中的Aβ40/42比例也異常升高(攜帶AA基因型者風(fēng)險(xiǎn)增加3.35倍，OR：3.35.95% CI：1.25 - 8.98.P = 0.02)。而這個(gè)比例的變化，正是預(yù)示AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)之一。

同時(shí)，在APP/PS1小鼠模型中，抑制Aldh2活性顯著增加了大腦中Aβ40的水平，并且導(dǎo)致Aβ40/42比例升高(COR 區(qū)域 1.48 倍，P < 0.05;Hipp 區(qū)域 1.83 倍)，這表明Aldh2活性的降低可能加劇Aβ病理。

那么，這個(gè)基因變異是如何撬動(dòng)AD病理進(jìn)程的呢?

謎底指向一種危險(xiǎn)的代謝物——4-HNE(4-羥基-2-壬烯醛)。研究描繪出一條清晰的分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)：

1. ALDH2活性降低：rs671變異首先導(dǎo)致關(guān)鍵的解毒酶ALDH2功能減弱。

2. 4-HNE蓄積：ALDH2失活使得毒性醛類物質(zhì)4-HNE(4-羥基-2-壬烯醛)在體內(nèi)大量堆積。

3. 鎖定目標(biāo)蛋白：研究發(fā)現(xiàn)4-HNE，特別是其(R)-4-HNE對(duì)映體，能夠與C99(Aβ前體蛋白的C末端片段)的 Lys53 殘基發(fā)生席夫堿反應(yīng)，改變C99的空間結(jié)構(gòu)，使其更傾向于在高爾基體中生成 Aβ40.這種結(jié)構(gòu)變化可能導(dǎo)致Aβ40生成增加，Aβ42生成減少，從而改變Aβ40/42比例。正如下圖所示，與天然底物相比，4-HNE修飾的底物使Aβ40/42比例升高了1.47倍!

4. 運(yùn)輸助力：雪上加霜的是，4-HNE還會(huì)驅(qū)動(dòng)APP蛋白更多地滯留在高爾基體，并增強(qiáng)其與分選受體SORL1的相互作用，進(jìn)一步為Aβ40的“增產(chǎn)”創(chuàng)造條件。它甚至能促進(jìn)APP從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)“逆行”返回高爾基體，為這條有害的生產(chǎn)線持續(xù)“供料”。

更進(jìn)一步，研究者在APP/PS1小鼠模型中人為抑制Aldh2活性。他們完美復(fù)刻出了上述的理論流程：小鼠大腦中Aβ40水平飆升，Aβ40/42比例顯著升高(特定腦區(qū)升高1.48-1.83倍，P < 0.05)，為上述分子機(jī)制提供了強(qiáng)有力的活體驗(yàn)證。

然而，危害遠(yuǎn)不止于此。ALDH2功能的缺失，還悄然瓦解了大腦的“清道夫”防線——小膠質(zhì)細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，在BV2小膠質(zhì)細(xì)胞模型中，一旦ALDH2活性被削弱，這些免疫細(xì)胞吞噬清除Aβ的能力便急劇下降。這表明ALDH2活性降低可能通過(guò)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，加劇Aβ在大腦中的積累和擴(kuò)散。

更令人憂心的是，在Aβ斑塊周圍巡邏并試圖將其“圍剿”的微膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量也明顯減少。這一關(guān)鍵免疫防御功能的崩潰，在接受ALDH2抑制劑治療的APP/PS1小鼠以及攜帶rs671變異的AD患者大腦中都得到了印證：斑塊周圍小膠質(zhì)細(xì)胞聚集不足，伴隨著Aβ斑塊更肆無(wú)忌憚地?cái)U(kuò)散。

圖5. ALDH2活性降低對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的影響

小結(jié)

綜上所述，這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同揭示了ALDH2 rs671基因變異者面臨的雙重打擊：

● 分子層面：通過(guò)4-HNE蓄積，直接“改寫”Aβ前體蛋白的加工規(guī)則，導(dǎo)致毒性更強(qiáng)的Aβ40過(guò)量產(chǎn)生和Aβ40/42比例失衡。

● 細(xì)胞層面：削弱大腦最重要的“清道夫”小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，使其無(wú)力清除不斷堆積的Aβ“垃圾”。

因此，喝酒易臉紅的朋友們請(qǐng)注意了，為了自己的大腦健康，還是盡可能少喝酒吧!

參考文獻(xiàn)：

Wang X, Wang J, Chen Y, et al. The aldehyde dehydrogenase 2 rs671 variant enhances amyloid β pathology. Nat Commun. 2024;15(1):2594. Published 2024 Mar 22. doi:10.1038/s41467-024-46899-0